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Antibiotico

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Gli effetti dell'antibiotico Neomicina (al centro) testati su differenti batteri (disposti a raggiera) in una capsula di Petri

IUPAC definisce l'antibiotico come:[1]

«Sostanza prodotta da, e ottenuta da, alcune cellule viventi - in particolare batteri, lieviti e muffe -, oppure una sostanza sintetica equivalente, che è biostatica o biocida a basse concentrazioni nei confronti di altre forme di vita, specialmente organismi patogeni o nocivi.»

In particolare, gli antibiotici sono un gruppo di farmaci in grado di impedire lo sviluppo di batteri, agendo mediante differenti meccanismi d'azione,[2] mentre risultano inefficaci contro le infezioni virali.[3][4] Sono potenti, piuttosto specifici e non producono effetti collaterali significativi sull’ospite.[5]

Etimologia

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Il termine fu coniato nel 1894 e deriva dal francese antibiotique (ca. 1889) che significa "distruttivo per i micro-organismi,". È composto da anti- "contro" e biotique "della vita (microbica)," dal latino tardo bioticus "della vita". Come sostantivo, è presente nelle opere del 1941 del microbiologo Selman Waksman (1888-1973), scopritore della streptomicina. In precedenza, l'aggettivo era usato nel senso di "non proveniente da organismi viventi" nei dibattiti sulle origini di alcuni fossili (1860).[6]

Storia

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Formula di struttura della penicillina

L’uso di microrganismi produttori di antibiotici per prevenire le malattie risale a millenni fa, con impacchi tradizionali di pane ammuffito utilizzati per trattare ferite aperte in Serbia, Cina, Grecia ed Egitto oltre 2000 anni fa. Il papiro di Ebers, datato al 1550 a.C., è il più antico documento medico conservato e include tra i rimedi proprio il pane ammuffito e il suolo medicinale.[7]

Una ricetta anglosassone di mille anni fa si è dimostrata efficace nell’uccidere il MRSA (S. aureus resistente alla meticillina).[8] Vincenzo Tiberio, medico e ricercatore dell'Università di Napoli, già nel 1895 descrisse il potere battericida di alcune muffe.[9]

I primi ricercatori a riconoscere il potenziale clinico dei microrganismi e dei loro prodotti come agenti terapeutici furono Pasteur e Joubert nel 1877. Osservarono che il bacillo dell’antrace cresceva rapidamente quando veniva inoculato in urina sterile, ma non riusciva a moltiplicarsi. Moriva immediatamente se batteri comuni presenti nell’aria venivano inoculati contemporaneamente nell’urina.[10]

Risultati simili furono ottenuti attraverso esperimenti dello stesso tipo condotti su animali. Dichiararono quindi che la vita distrugge la vita molto più tra esseri inferiori che tra esseri superiori, e giunsero alla conclusione che il bacillo dell’antrace poteva essere somministrato massicciamente negli animali senza causare alcuna lesione, purché i “batteri comuni” venissero inoculati contemporaneamente nell’animale. Si resero conto che questa osservazione poteva essere estremamente promettente per lo sviluppo di terapie.[10]

Probabilmente il primo utilizzo clinico di un antibiotico risale agli anni 1890, quando Emmerich e Löw usarono un estratto di P. aeruginosa, all’epoca noto come B. pycyaneus, per trattare centinaia di pazienti. Questo estratto, chiamato piocianasi, fu utilizzato fino agli anni 1910.[11] La piocianasi era attiva contro diversi patogeni e si credeva erroneamente fosse un enzima. In realtà, i componenti attivi della piocianasi erano probabilmente una miscela di piocianina, una fenazina coinvolta nel quorum sensing, e di 2-alchil-4-idrossi-chinoloni.[12]

Lo sviluppo dei farmaci anti-infettivi e il concetto stesso di chemioterapia sono ampiamente attribuiti a Paul Ehrlich, che più di 100 anni fa sviluppò i pro-farmaci sintetici a base di arsenico salvarsan (arsenico della salvezza) e neo-salvarsan per trattare il T. pallidum, l’agente eziologico della sifilide.[13]

Nel 1928, Alexander Fleming osservò che alcune piastre di Petri inoculate con Staphylococcus e dimenticate sul banco del laboratorio all’inizio dell’estate erano state accidentalmente contaminate da un fungo chiamato P. notatum. Notò anche un alone trasparente attorno alla muffa contaminante, che indicava lisi e una riduzione del tasso di crescita delle colonie di Staphylococcus. Questo sembrava indicare che il fungo potesse produrre una sostanza battericida.[10]

Nel 1932, Fleming pubblicò i risultati completi del suo lavoro sull’identificazione di un nuovo agente antimicrobico derivato dai metaboliti di P. notatum. Chiamò il nuovo antibatterico “penicillina” in riferimento al genere Penicillium. Inizialmente, le scoperte di Fleming non suscitarono interesse e non vi fu alcuna intenzione di utilizzarle a scopo terapeutico fino allo scoppio della Seconda Guerra Mondiale.[10]

Le scoperte della penicillina, della tirocidina e i numerosi rapporti sulla produzione di composti antimicrobici da parte dei microrganismi portarono Selman Waksman, alla fine degli anni ’30, ad avviare uno studio sistematico sui microbi come produttori di composti antimicrobici. Waksman scoprì numerosi antibiotici prodotti dagli attinomiceti del suolo, tra cui la neomicina e la streptomicina, il primo agente attivo contro la tubercolosi.[14]

Il suo lavoro pionieristico identificò il genere Streptomyces come prolifico produttore di prodotti naturali (NP), o metaboliti secondari, ovvero composti non necessari per la normale crescita, sviluppo o riproduzione di un organismo in condizioni di laboratorio. Il lavoro di Waksman diede inizio all’età d’oro della scoperta degli antibiotici, dal 1940 al 1960.[14]

Ernst Boris Chain e Lord Howard Florey ripresero le ricerche di Fleming e riuscirono a isolare la penicillina e a produrla su scala industriale nel 1940. Un anno dopo, Edward Abraham effettuò la purificazione cromatografica della penicillina, conducendo i primi esperimenti mirati a valutarne le proprietà antimicrobiche negli animali. Nel 1943, Robert Robinson chiarì la struttura chimica della penicillina, fornendo così le basi per la sintesi futura.[10] Florey, Fleming e Chain ricevettero il Premio Nobel per la Medicina, relativo allo sviluppo del primo antibiotico, nel 1945.[15]

Nel 1974, Blumberg e Strominger chiarirono il meccanismo d’azione della penicillina, dopo essere giunti alla conclusione che sia la penicillina sia il terminale D-Ala-D-Ala del peptidoglicano (PGN) presente nelle pareti cellulari dei microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi erano strutturalmente simili. Proposero che tutti gli antibiotici β-lattamici fossero inibitori della sintesi della parete cellulare batterica.[10]

Cronologia dell'immissione sul mercato dei diversi antibiotici

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Classificazione

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Il termine nell'uso comune attuale indica un farmaco, di origine naturale (antibiotico in senso stretto) o di sintesi (chemioterapico), in grado di rallentare o fermare la proliferazione dei batteri. Data l'eterogenicità dei composti, sono state proposte diverse classificazioni, tra cui quella basata sulla struttura chimica, sul meccanismo d'azione o sull'organismo su cui esercitano attività inibitoria.[15]

Classificazione in base alla struttura chimica

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La classificazione in base alla struttura chimica distingue innanzitutto tra antibiotici β-lattamici e non β-lattamici. Gli antibiotici β-lattamici possiedono un anello β-lattamico a quattro membri, una struttura fondamentale necessaria per la loro attività antibatterica. Gli antibiotici β-lattamici possono essere ulteriormente suddivisi in:[15]

Gli antibiotici non β-lattamici si suddividono in:[10]

Classificazione in base al meccanismo d'azione

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In generale, sulla base al meccanismo d'azione gli antibiotici si distinguono in:[15]

In particolare, si possono distinguere

Sintesi

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Di tutti gli antibiotici scoperti tra il 1945 e il 1978, il 55% proviene dal genere Streptomyces.[21] Gli attinomiceti filamentosi producono il 64% delle classi note di antibiotici derivati da prodotti naturali (NP), mentre il restante 36% è prodotto da altri batteri e funghi.[14] Sono state proposte diverse teorie per spiegare perché i microbi del suolo producano così tanti prodotti naturali bioattivi. La spiegazione più plausibile è che questi composti abbiano molteplici funzioni:[22][23][24]

  • agiscono come armi chimiche per uccidere i concorrenti nel suolo, sia come protezione (difensiva) sia come predazione (offensiva)
  • agiscono come molecole segnale tra parenti stretti
  • agiscono come mediatori nelle interazioni con ospiti eucarioti come insetti e piante.

Questa ipotesi è coerente con le evidenze secondo cui le specie di Streptomyces e altri attinomiceti filamentosi si sono evoluti circa 440 milioni di anni fa, nello stesso periodo in cui le piante hanno colonizzato la Terra.[21][25] La crescita filamentosa di questi batteri avrebbe fornito un vantaggio nella colonizzazione delle radici delle piante, e si ipotizza che molti dei loro NP si siano evoluti o siano stati adattati per mediare queste interazioni.[26]

Molti invertebrati, inclusi insetti e spugne marine, formano simbiosi difensive e reciprocamente vantaggiose (mutualismi difensivi) con batteri produttori di antibiotici, e sembra probabile che la maggior parte, se non tutte, le piante terrestri facciano lo stesso.[27][28][29]

Biochimica

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Piccoli antibiotici idrofili possono entrare nella cellula batterica attraverso le porine.[30]

Effetti indesiderati

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Gli effetti collaterali più comuni degli antibiotici includono:[31][32]

Resistenza agli antibiotici

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Lo stesso argomento in dettaglio: Resistenza agli antibiotici.

L’uso improprio degli antibiotici ha portato a un rapido aumento della resistenza antimicrobica (AMR), rendendo alcune infezioni ormai praticamente incurabili.[33] Secondo un rapporto OMS del 2025, sono 32 gli antibiotici in fase di sviluppo in tutto il mondo di cui solo 12 possono essere considerati innovativi. Di essi 4 sono attivi contro almeno un patogeno "critico", cioè quelli indicati nella lista nera dell'OMS per le antibiotico resistenze.[34]

Applicazioni

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Oltre che per uso clinico gli antibiotici vengono utilizzati anche nel campo della ricerca, ad esempio possono essere aggiunti a terreni di coltura per l'isolamento di funghi.[30]

Note

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  1. ^ (EN) The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), IUPAC - antibiotic (A00383), su goldbook.iupac.org. URL consultato il 25 luglio 2025.
  2. ^ Farmaci antibiotici, su www.aifa.gov.it. URL consultato il 25 luglio 2025.
  3. ^ Renata Urban-Chmiel, Agnieszka Marek e Dagmara Stępień-Pyśniak, Antibiotic Resistance in Bacteria—A Review, in Antibiotics, vol. 11, n. 8, 9 agosto 2022, pp. 1079, DOI:10.3390/antibiotics11081079. URL consultato il 25 luglio 2025.
  4. ^ Pathogenesis of Bacterial Infections in Animals, Wiley, 26 agosto 2022, ISBN 978-1-119-75479-4. URL consultato il 25 luglio 2025.
  5. ^ (EN) Graham NC., A broad spectrum of opportunities− the history of the Bayer company and the evolution of antibiotics 1945−1990, 2023.
  6. ^ (EN) Antibiotic - Etymology, Origin & Meaning, su etymonline. URL consultato il 25 luglio 2025.
  7. ^ L.F. Haas, Papyrus of Ebers and Smith, J Neurol Neurosurg Psychiatr, 67 (1999), pp. 572-578
  8. ^ F. Harrison, A.E.L. Roberts, R. Gabrilska, K.P. Rumbaugh, C. Lee, S.P. Diggle, A 1,000-year-old antimicrobial remedy with antistaphylococcal activity, mBio, 6 (2015), Article e01129
  9. ^ Gli antibiotici? Una scoperta italiana, su almanacco.rm.cnr.it. URL consultato il 26 marzo 2012 (archiviato dall'url originale il 2 febbraio 2017).
  10. ^ a b c d e f g h Lidia Moreira Lima, Bianca Nascimento Monteiro da Silva e Gisele Barbosa, β-lactam antibiotics: An overview from a medicinal chemistry perspective, in European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 208, 2020-12, pp. 112829, DOI:10.1016/j.ejmech.2020.112829. URL consultato il 25 luglio 2025.
  11. ^ R. Emmerich, O. Löw. Bakteriolytische Enzyme als Ursache der erworbenen Immunität und die Heilung von Infectionskrankheiten durch dieselben, Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten, 31 (1899), pp. 1-65
  12. ^ E.E. Hays, I.C. Wells, P.A. Katzman, C.K. Cain, F.A. Jacobs, S.A. Thayer, E.A. Doisy, W.L. Gaby, E.C. Roberts, R.D. Muir, et al. Antibiotic substances produced by Pseudomonas aeruginosa, J Biol Chem, 159 (1945), p. 725
  13. ^ A. Gelpi, A. Gilbertson, J.D. Tucker. Magic bullet: Paul Ehrlich, Salvarsan and the birth of venereology. Sex Transm Infect, 91 (2015), pp. 68-69
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  26. ^ Anne van der Meij, Sarah F. Worsley e Matthew I. Hutchings, Chemical ecology of antibiotic production by actinomycetes, in FEMS Microbiology Reviews, vol. 41, n. 3, 1º maggio 2017, pp. 392–416, DOI:10.1093/femsre/fux005. URL consultato il 25 luglio 2025.
  27. ^ Martin Kaltenpoth, Actinobacteria as mutualists: general healthcare for insects?, in Trends in Microbiology, vol. 17, n. 12, 2009-12, pp. 529–535, DOI:10.1016/j.tim.2009.09.006. URL consultato il 25 luglio 2025.
  28. ^ Sasikumar Arunachalam Palaniyandi, Seung Hwan Yang e Lixin Zhang, Effects of actinobacteria on plant disease suppression and growth promotion, in Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 97, n. 22, 5 ottobre 2013, pp. 9621–9636, DOI:10.1007/s00253-013-5206-1. URL consultato il 25 luglio 2025.
  29. ^ Tom Viaene, Sarah Langendries e Stien Beirinckx, Streptomycesas a plant's best friend?, in FEMS Microbiology Ecology, vol. 92, n. 8, 7 giugno 2016, pp. fiw119, DOI:10.1093/femsec/fiw119. URL consultato il 25 luglio 2025.
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  33. ^ John F. Prescott, The resistance tsunami, antimicrobial stewardship, and the golden age of microbiology, in Veterinary Microbiology, vol. 171, n. 3-4, 2014-07, pp. 273–278, DOI:10.1016/j.vetmic.2014.02.035. URL consultato il 25 luglio 2025.
  34. ^ Sky TG24, Antibiotici, scoperto nuovo microrganismo contro super-batteri, su tg24.sky.it, 27 marzo 2025. URL consultato il 30 marzo 2025.

Voci correlate

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